La búsqueda por medicamentos efectivos en la literatura llevo a la investigación agresiva y dirigida por la pandemia y la ola de investigaciones para el reutilización de medicamentos como la Hidroxicloroquina, Remdesivir, Nitazoxanida, Lopinavir/Ritonavir, los cuales han sido descartados como efectivos.
Es Octubre y.... tenemos Dexametasona y protocolos de soporte para los pacientes graves, y telemedicina, y.... nada más, nos encontramos en el mismo lugar que en Junio cuando los resultados del estudio RECOVERY demostraron la disminución de la mortalidad en pacientes intubados con la Dexametasona, efecto que claramente se tradujo a la clínica con certeza disminuyendo los índices de mortalidad a nivel global.
Pero ¿Qué hacemos con los antihelmíticos? ¿Los desechamos o seguimos investigando? Hay evidencia que sirvan?
En este artículo discutiremos acerca de recientes estudios que despiertan interés acerca de la Ivermectina en el COVID-19.
Antecedentes
La idea de la ivermectina como un medicamento multifacético tiene larga data, especialmente como antiviral, siendo esta investigada con intención de que fuera aplicada en diferentes escenarios como en el Zika, Dengue, Fiebre Amarilla, contra el virus del Nilo Occidental, virus Hendra, virus NewCastre, Chinkungunya, Semliki Forest, y virus Sindbis, virus de Influenza A aviar y virus del Síndrome Reproductivo y Respiratorio Porcino, VIH-1, hepesvirus Equino-1, seudorabies,, poliomavirus, virus circoporcino 2, herpes bovino 1, y más recientemente en el COVID-19 (1).
Esta hipótesis fue interpretada de estudios en células Vero/hSLAM in-vitro, en el cual se observó una disminución de 5000 veces de la cantidad de RNA viral. El tratamiento eliminó todas las partículas virales dentro de las 48 horas de administración (Caly et al. 2020).
La Organización Panamericana de la Salud (OPS) compiló una base de datos de evidencia de posibles terapias para la COVID-19, para la cual se realizó una revisión rápida de todos los estudios humanos in vitro (laboratorio) e in vivo (clínicos) de COVID-19 publicados de enero a mayo del 2020, donde encontraron un alto riesgo de sesgo en los estudios pre-clínicos, consecuentemente removieron la Ivermectina de el estudio SOLIDARITY patrocinado por la OMS (3).
Pero, recientemente se publicaron los resultados del ensayo clínico del Dhaka Medical College en la página de clinicaltrials.gov, estudio el cual se estudió la efectividad Ivermectina + Doxiciclina en 400 pacientes con COVID-19 leve y moderado.
El diseño del estudio fue un ensayo clínico aleatorizado controlado de doble ciego de fase 3. Los autores administraron al grupo de estudio Ivermectina (Imac) 6 mg 2 tabletas STAT + Doxiciclina (Doxibac) 100 mg dos veces al día por 5 días, y lo compararon con el cuidado estándar: Vitamina D, Oxígeno suplementario si estaba indicado, heparina de bajo peso molecular, y dexametasona si estaba indicada.
El estudio utilizo la definición de la OMS de ¨mejoría clínica en Covid-19¨ como se describe en la siguiente imagen.
El diseño del estudio fue un ensayo clínico aleatorizado controlado de doble ciego de fase 3. Los autores administraron al grupo de estudio Ivermectina (Imac) 6 mg 2 tabletas STAT + Doxiciclina (Doxibac) 100 mg dos veces al día por 5 días, y lo compararon con el cuidado estándar: Vitamina D, Oxígeno suplementario si estaba indicado, heparina de bajo peso molecular, y dexametasona si estaba indicada.
El estudio utilizo la definición de la OMS de ¨mejoría clínica en Covid-19¨ como se describe en la siguiente imagen.
El objetivo primario de este estudio se basó en esta definición, y se buscó la mejoría clínica del paciente con el uso de Ivermectina + Doxiciclina en función del tiempo (días), la cual encontró un Hazard de 0.53 IC 95%: (0.30 a 0.96).
El segundo objetivo primario del estudio fue identificar si estos pacientes tratados presentaban una mejoría clínica retardada, o bien, que requiriera más de 12 días. Se encontró que la Ivermectina + Doxiciclina fue un factor protector con un Hazard 0.51, IC 95% (0.32 - 0.80) valor de p: <0.004.
Ambos objetivos principales fueron alcanzados con significancia estadística sólida.
Los objetivos secundarios fueron identificar si la combinación de fármacos evitaba deterioración clínica al mes del diagnóstico, y eso es, evitar que el paciente desencadenara el siguiente escalón de severidad como se describe en la siguiente tabla:
El segundo objetivo primario del estudio fue identificar si estos pacientes tratados presentaban una mejoría clínica retardada, o bien, que requiriera más de 12 días. Se encontró que la Ivermectina + Doxiciclina fue un factor protector con un Hazard 0.51, IC 95% (0.32 - 0.80) valor de p: <0.004.
Ambos objetivos principales fueron alcanzados con significancia estadística sólida.
Los objetivos secundarios fueron identificar si la combinación de fármacos evitaba deterioración clínica al mes del diagnóstico, y eso es, evitar que el paciente desencadenara el siguiente escalón de severidad como se describe en la siguiente tabla:
Este objetivo secundario se encontró con un Hazard de 0.45 IC 95% (0.23 - 0.85), p:<0.013; también se investigó la seronegatividad del paciente hasta los 14 días de inicio del tratamiento la cual se encontró un Hazard de 0.58 con IC 95% (0.44 - 0.81), lo que indica que esta combinación
Recordemos que este es un estudio aún no revisado por terceros. El autor de este artículo se comunicó con el Dr. Reaz Mahmud quien refiere que el estudio ya fue sometido a una revista de reputación para ser revisado y publicado.
Por otro lado, el estudio restrospectivo ICON publicado el 10 de junio en la revista CHEST en el cual se estudiaron 280 pacientes, 173 pacientes tratados con Ivermectina y 107 sin ivermectina. Ambos grupos fueron tratados con hidroxicloroquina + azitromicina (en la actualidad sabemos que estos no tienen ningún efecto en el COVID-19). El análisis univariado demostró un OR de 0.52, IC 95% (0.29 - 0.96), y p=0.03. La mortalidad también fue menor en pacientes con involucro pulmonar severo OR 0.15, IC 95% (0.05-0.47, p=0.001), p=0.001). El análisis multivariado reflejo que la mortalidad permaneció significativamente disminuida: OR 0.27, IC 95% (0.09-0.80) p=0.03.
Estos resultados obviamente entran en una categoría inferior de evidencia y múltiples co-founders podrían estar implicados en los resultados, por lo cual estos resultados solamente deberían dirigirse a ensayos clínicos fase 2-3 y no a su uso terapéutico.
Discusión.
La ivermectina, una lactona macrocíclica semisintética derivada del actinomiceto del suelo Streptomyces avermitilis, es una mezcla de la avermectina B1a y B1b, tiene ciertas características que se han observado en múltiples estudios que extrapolan sus beneficios además de su uso como antihelmítico.
El mecanismo de acción clásico de la ivermectina al paralizar a los nemátodos y artrópodos es mediante la intensificación de la transmisión de señales mediadas por el ácido γ-aminobutírico (GABA) en los nervios periféricos.
El mecanismo de acción hipotetizado para la Ivermectina en el COVID-19 es que este inhibe la importina α/ß-1, inhibiendo el transporte de proteínas virales al núcleo generadas durante la replicación viral, aquí donde estas se unieran a genes que están implicados en la respuesta robusta inhata dirigida contra virus. Consecuentemente la expresión celular de moléculas quimioatrayentes, citotóxicas-apoptóticas y de expresión de antígeno se ve inafectada.
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Imp: Importina; NPC: Canal Nucleoporina. |
La expresión genética normal ante la respuesta de presencia viral está mediada por los inflamasomas citoplasmáticos. La Ivermectina aumentaría la concentración de RNA viral y proteínas en el citoplasma, por ende permitiría la activación de los inflamasomas y la activación de la vía caspasa-1/NF-kB.
Este mecanismo de acción hipotetizado debería ser investigado mediante ensayos clínicos aleatorizados que determinen de manera seriada el perfil inflamatorio del paciente midiendo los niveles de IL-6, Fibrinógeno, Proteína-C Reactiva, Albúmina, Factores del Complemento, Proteína-A sérica amieloide, haptoglobina, etc., en función del tiempo.
Otra ruta sería usar la Ivermectina como monoterapia, dado que el estudio de Dakha Medical College usó doxiciclina sin especificar por que eligieron dicho fármaco; también hicieron un análisis de variables en una tabla 2x2, pero incluyendo ambos fármacos en la misma variable, lo cual se interpreta como que no aislaron la variable y consecuentemente este es un factor de confusión (co-founder).
Dicho sea de paso, un perfil farmacocinético de distribución no ha sido confirmado para este fármaco, hay que evaluar las concentraciones reales a nivel de parénquima pulmonar, dado que se sabe que la Ivermectina no alcanza concentraciones necesarias para reducir la replicación viral que permitieron las observaciones en los cultivos de células (eran niveles muy altos).
Estos hallazgos deben ser evaluados con cuidado, pero de ser valorados por un tercero y validados, aportan hallazgos muy prometedores. Para salir de la polémica que plantea el uso de estos fármacos fuera de su contexto original ante el estigma de ¨son antiparasitarios no antivirales¨, incrementa la demanda de alta evidencia para tomar una decisión clínica con convicción.
Para esto se debe disponer de más ensayos clínicos aleatorizados que traten de explicar este fenómeno. Hay que remarcar que los hallazgos de ser validados son muy prometedores.
Actualmente el Instituto de Salud Nacional (NIH) y la FDA de Estados Unidos desaconseja ante el uso de la Ivermectina fuera del contexto de un ensayo clínico.
Bibliografía
- 1- Heidary, F., & Gharebaghi, R. (2020). Ivermectin: a systematic review from antiviral effects to COVID-19 complementary regimen. The Journal Of Antibiotics, 73(9), 593-602. doi: 10.1038/s41429-020-0336-z
- 2- Caly, L., Druce, J., Catton, M., Jans, D., & Wagstaff, K. (2020). The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research, 178, 104787. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104787
- 3- Recomendación sobre uso de ivermectina en el tratamiento de COVID-19 - OPS/OMS | Organización Panamericana de la Salud. (2020). Retrieved 21 October 2020, from https://www.paho.org/es/documentos/recomendacion-sobre-uso-ivermectina-tratamiento-covid-19
- 4- Mahmud, R. (2020). Clinical Trial of Ivermectin Plus Doxycycline for the Treatment of Confirmed Covid-19 Infection - Study Results - ClinicalTrials.gov. Retrieved 21 October 2020, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04523831?view=results
- 5- Yang, S., Atkinson, S., Wang, C., Lee, A., Bogoyevitch, M., Borg, N., & Jans, D. (2020). The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin α/β1 heterodimer. Antiviral Research, 177, 104760. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104760
- 6- Rajter, J., Sherman, M., Fatteh, N., Vogel, F., Sacks, J., & Rajter, J. (2020). ICON (Ivermectin in COvid Nineteen) study: Use of Ivermectin is Associated with Lower Mortality in Hospitalized Patients with COVID19. doi: 10.1101/2020.06.06.20124461
- 7- Arshad, U., Pertinez, H., Box, H., Tatham, L., Rajoli, R., & Curley, P. et al. (2020). Prioritization of Anti‐SARS‐Cov‐2 Drug Repurposing Opportunities Based on Plasma and Target Site Concentrations Derived from their Established Human Pharmacokinetics. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 108(4), 775-790. doi: 10.1002/cpt.1909
- 8- Ivermectin | COVID-19 Treatment Guidelines. (2020). Retrieved 21 October 2020, from https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/ivermectin/
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