Anticuerpo monoclonal Bamlanivimab: Actualizaciones de la compañía Lilly y Mecanismo de acción

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Bamlanivimab-mecanismo-de-accion-covid19
Instalaciones de Lilly Corp. en Indianápolis, Indiana.

Aclarando brevemente:

LY-CoV555, Bamlanivimab y LY3819253 son sinónimos (a la hora de leer estos estudios resulta confuso).
LY-CoV016, Etesevimab y LY3832479 es otro anticuerpo que se parece al Bamlanivimab que prioriza otra parte de la proteína S.
Actualización (Febrero 2021): 

Lilly y su nuevo anticuerpo

Este Lunes la compañía Lilly terminó su ensayo clínico ACTIV-3, en el cual se investigaba un anticuerpo monoclonal llamado Bamlanivimab en combinación con Remdesivir y lo quisieron comparar con Placebo (salino) + Remdesivir.

Esto es porque la FDA aprobó el uso de Remdesivir en pacientes hospitalizados, pero, los investigadores determinaron que ¨es muy improbable que ayude a pacientes hospitalizados con COVID-19 recuperarse de dicha fase de la enfermedad¨.

Igual que lo observado de la experiencia con el Plasma Convaleciente, la infusion IV de anticuerpos no revierte la enfermedad con estadios de severidad instaurados. A pesar de ello, este fármaco sigue siendo estudiado como monoterapia y en combinación con otros el otro anticuerpo Etesevimab.

BLAZE - 1: ensayo de fase 2 que compara el Bamlanivimab junto a Etesevimab con el placebo (triple brazo de estudio) [véase más adelante].

BLAZE - 2: un ensayo de fase 3 que compara el Bamlanivimab con Placebo en el contexto de prevención de infección por el SARS-CoV-2 y desarrollo de COVID-19 en redes de centros asistenciales y de hogares de ancianos.

Mecanismo de acción

En el primer comunicado Lily refieren que este es un anticuerpo monoclonal IgG1 (mAB) dirigido directamente contra la proteína de superficie ¨Spike¨ del SARS-CoV-2, para bloquear la entrada viral y prevenir su replicación.

Como hemos discutido previamente el efecto sistémico del COVID-19 es probablemente resultado de una cascada de interleucinas y factores quimiotácticos que median un proceso inflamatorio del intersticio pulmonar con disfunción endotelial tanto alveolar como intersticial y consecuentemente una tormenta de citoquinas caracterizadas por una trampa de neutrófilos/macrófagos activados que mantienen su influjo al sitio de infección sin brazo regulador TReg.
La IgG media la opsonización y activación de respuesta inmunológica inhata, neutralizando el virus. Un efecto que podría relacionarse con la mejoría de la sintomatología es la autotolerancia mediada por el brazo regulador CD4+. NK: Natural Killer; INF: Interferón; Proteína S: Proteína Spike.

Si interpretamos que la carga viral es la responsable de este fenómeno, pero a la misma vez independiente ya que al día 6-8 de la enfermedad la carga viral disminuye [He et al., 2020] el efecto inflamatorio multisistémico persiste, por lo tanto estos anticuerpos servirían en el contexto de una enfermedad temprana o leve-moderada, y/o en profilaxis para personas en alto riesgo de cargas virales altas (trabajadores de UCI) y no en la enfermedad en sus estadios mas graves.

BLAZE-1

Primeramente se publicaron los resultados interinos del estudio BLAZE-1 en la New England Journal of Medicine donde analizaban los primeros 452 pacientes con COVID-19 leve a moderado.

Estos pacientes recibieron una infusión de anticuerpos neutralizantes Bamlanivimab en tres dosis (700mmg, 2800 mg, 7000 mg). Se observaron diferentes respuestas dependiendo de la dosis, siendo la mas efectiva la dosis de 2800 mg, reflejado por una reducción de carga viral al día 11 [-0.53 (-0.98 a -0.08; P=0.02)] la carga viral menor por un factor de 3.4; en los otros grupos se observaron diferencias menores para el grupo se carga viral de 700 mg [-.020; IC 95% (-0.66 a 0.25); P=0.3)] y 7000 mg [0.09; IC 95% (-0.37 a 0.55); P=0.70)].

Posteriormente se redactó una segunda publicación de este ensayo clínico en la revista Jama Network, donde los autores presentan el uso de Bamlanivimab junto a Etesivimab en 577 pacientes con diferentes resultados al reporte anterior: 

La combinación Bamlanivimab + Etesivimab redujo la carga viral del SARS-CoV-2 al 11vo día de la enfermedad [0.57 (IC 95%, –1.00 a –0.14].  El beneficio fue mucho para los objetivos secundarios: –17.91 [IC 95%, –25.25 a –10.58]; P < .001). No se observo diferencia significativa del Bamlanivimab como monoterapia comparado al placebo.

Los resultados de ambas publicaciones fueron diferentes dado que la base de datos estaba incompleta para el tiempo del primer reporte (hasta Septiembre 5, 2020); mientras que la publicación actual cuenta con la base de datos hasta Octubre 6, 2020 con mayor seguimiento del grupo placebo.

BLAZE-2

Eli Lilly publicó en un comunicado de prensa que el anticuerpo Bamlanivimab redujo un riesgo de contagio en hogares de ancianos hasta de un 80%. Para los subgrupos pre-especificados se encontró un OR 0.20 y p= <0.001 en pacientes residentes de hogares de ancianos.

 El ensayo clínico aleatorizado BLAZE-2 de fase 3 que explora el uso de Bamlanivimab y Etesivimab en el contexto de un contacto inicial detectado en un hogar de ancianos, donde se indicará la administración sistemática al resto de residentes, aleatorizando los pacientes para 4200mg de Bamlanivimab y placebo. 

BLAZE-2 será el primer estudio que explora una terapia en un entorno cerrado donde el comportamiento del COVID-19 mantiene su característica ambiental. En otros estudios en la literatura, se le da seguimiento a los pacientes cuando existen restricciones implementadas (cuarentena, aislamiento, testeo masivo) y recomendaciones aplicadas masivamente (lavado de manos, distanciamiento social).

Conclusión 

El estudio BLAZE-1 nos proporciona un estudio con un excelente diseño y con reportes significativos con la combinación de ambos anticuerpos Bamlanivimab y Etesivimab. Pese a que este estudio utiliza un principio objetivo para estudiarle (carga viral), aun falta estudiar el beneficio real en la practica, dado que estos resultados son difíciles extrapolarles al ámbito clínico.

El estudio BLAZE-2 será enriquecedor de llegarse a encontrar resultados significativos, dado su diseño que explora el fármaco en la población de mayor riesgo, en un ambiente cerrado y con la factibilidad de administrarse tempranamente.  

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Bibliografía

1. Lilly Begins World's First Study of a Potential COVID-19 Antibody Treatment in Humans. Accedido el 31/10/2020. Disponible en:
https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-begins-worlds-first-study-potential-covid-19-antibody

2. ACTIV-3: Therapeutics for Inpatients With COVID-19 (TICO). Accedido el 31/10/2020. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04501978?term=ACTIV-3&draw=2&rank=1

3. A Study of LY3819253 (LY-CoV555) and LY3832479 (LY-CoV016) in Participants With Mild to Moderate COVID-19 Illness (BLAZE-1). No de Ensayo Clínico: NCT04427501

4. A Study of LY3819253 (LY-CoV555) in Preventing SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 in Nursing Home Residents and Staff (BLAZE-2). No de Ensayo Clínico: NCT04497987

5. He, X., Lau, E.H.Y., Wu, P. et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med 26, 672–675 (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5

6. Chen, P., Nirula, A., Heller, B., Gottlieb, R., Boscia, J., & Morris, J. et al. (2020). SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19. New England Journal Of Medicine. https://doi.org/10.1056/nejmoa2029849

Imagen de portada compartida bajo la licencia CC-BY-4.0 Autor: Momoneymoproblemz

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