Uno de los tópicos mas floridos y a la vez menos alentadores es el tratamiento del Dengue. Los estudios alrededor del dengue son escasos y poco consenso existe en la literatura. La mayoría de recomendaciones proviene de experiencias de centros en los cuales el Dengue es endémico, donde el principal motivo de controversia es el alto impacto en los sistemas de salud, hasta el punto que el manejo esta basado en recomendaciones basados en experiencia del centro, guías locales y recomendaciones por la OMS (1).
Las vacunas protegen ante infecciones subsecuentes en vista de re-infección, ante el hecho que cualquiera de los 4 serotipos puede producir Dengue Severo, el candidato ideal debe ofrecer inmunidad ante todos los serotipos de DENV. Desde el 2015 la vacuna Dengvaxia (CYD-TDV) ha sido aprobada por 20 países en Latino América y Asia Sureste (2). Aunque inicialmente la vacuna TAK-003 adjudicaba una efectividad de 80% y 95.4% (3) contra Fiebre por virus del Dengue y contra Hospitalizaciones por Dengue respectivamente, los datos de seguimiento a los 2 años muestran que esta inmunidad decae (72.7% y 89.2% respectivamente)(4).
Palabras Clave: Dengue, Dengue Severo, DENV, Choque por Dengue, Amplificación Dependiente por Anticuerpos.
Primo-infección
La reinfección por cualquiera de los 4 tipos de DENV pueden evolucionar a Dengue Severo, pese a inmunidad ante un serotipo (5).
Los datos de inestabilidad hemodinámica con ortostatismo o hipotensión, reducción de presión del pulso, vómito recurrente, filtrado capilar lento, alteraciones del estado de la conciencia, entre otros (tabla 1) son sugerentes de Dengue Severo(6). Al no tratar el Dengue Severo, este tiene una mortalidad de 20%, la cual reduce hasta 1-2.5% cuando es tratada apropiadamente(7).
En la primo-infección por medio de la picadura del mosquito Aedes aegypti se inoculan partículas virales atravesando la dermis y epidermis, el virus es inyectado al acá son reconocidas y captadas por células dendríticas inmaduras, infectándoles. Una vez infectadas, las inCD migran a por el tejido linfático hacia los nódulos donde reclutan macrófagos y monocitos. Estudios en humanos, in-vivo y de tropismo celular indican que el principal órgano diana del DENV son las CD y macrófagos de la piel, pero macrófagos principalmente en otros tejidos linfoides (bazo, nódulos linfáticos, medula ósea, timo) y no linfoides (riñón, corazón, tracto gastrointestinal)(9).
Estos anticuerpos son capaces de activar la vía clásica y alterna del complemento. Las IgG e IgM interaccionan con su receptor por medio de su porción Fab, interacción es desencadenada por la estructura hexámera con un sitio Fab de unión con un epítopo, y un sitio de unión a la partícula C1q. Por medio de la unión de Lectina ligadora de manosa a la proteína no estructural 1 (NS1) del DENV, también culmina en la activación del complemento. Ambas vías median la formación del complejo de ataque a membrana MAC y lisis de la célula infectada (en condiciones fisiológicas)(10).
Posteriormente a una infección inicial de un serotipo del DENV se obtiene inmunidad de larga data contra el especifico tipo de DENV, pero se adquiere inmunidad relativa ante otros serotipos(10-13).
Dengue Severo (por Reinfección Heteróloga) y Amplificación de la infección dependiente de anticuerpos
El termino Amplificación de la infección dependiente de anticuerpos (antibody-dependent enhancement o ADE) refiere al fenómeno que ocurre cuando se generan anticuerpos de neutralización deficiente o a niveles sub-óptimos por una infección previa (11).
Esta hipótesis nace a partir de estudios que indagaban si la transferencia de inmunidad pasiva en animales (12) predisponía de desarrollar Dengue Hemorrágico. Otra observación temprana fue la asociación entre títulos de anticuerpos maternos adquiridos y la infección en el primer año de vida: a medida que decaían los anticuerpos maternos en el lactante, este tenia una periodo de ventana de riesgo de presentar ADE (por niveles infra-neutralizantes en suero)(13).
A niveles infra-neutralizantes de anticuerpos, estos interaccionan con el Receptor Fcy (FcyR)(14)(15)., en células mieloides (macrófagos y monocitos) donde se produce fusión entre proteína M y membrana celular (vía furina-golgi). La entrada por medio del FcyR permite que formas inmaduras del virus hagan fusión membranal (proteína PrM), interiorizándose y replicándose, lo cual desencadena un estado de hiperinflación, respuesta aberrante. Las maduración de CD desencadenada por la infección del DENV pueden fallar a inducir la activación de células-T y ocasionar tolerancia inmunológica.(10).
La activación del complemento se ve afectada, dado que no hay disposición hexámera entre anticuerpos. Por otro lado, la no formación del MAC se acompaña de liberación de C3a y C5a, anafilotoxinas muy potentes que median el aumento de filtración capilar y migración leucocitaria. Estudios han descrito niveles muy altos de C3a y C5a en niños con Dengue Severo (10) (16).
Este fenómeno es apreciable ante una infección previa de virus Zika, el cual puede aumentar hasta 10 veces la replicación de RNA viral, aumentando altos niveles de viremia, y disminuir 100 a 1000 veces el virión necesario para infectar células mieloides (17).
Vacunas
Desafortunadamente, la primera vacuna contra el virus CYD-TDV (Dengvaxia, Sanofi Pasteurs) demostró una efectividad relativa, con preocupaciones de seguridad y controversia. De manera peculiar, aquellos infectados por Dengue en el tercer año subsecuente a la vacunación del grupo de edad menor de 9 años se asociaron a un riesgo elevado de hospitalizaciones por dengue (de manera mas marcada aquellos entre los 2 y 5 años de edad), riesgo que disminuyó subsecuentemente al cuarto y quinto año subsecuente (2, 18).
Pese a esto, en base a la reducción en hospitalizaciones (2) y el impacto a los sistemas de salud donde el Dengue es endémico, la vacuna ha sido aprobada en múltiples países.
He aquí el punto donde la ADE tomó significancia en el ámbito clínico e investigativo, debido a los niveles infra-neutralizantes de anticuerpos generados por la vacuna CYD-TDV. Por ende, el candidato ideal para la vacuna estándar del Dengue debe generar inmunidad de larga data y contra todos los serotipos de DENV (18).
A los 30 días de recibir la segunda dosis de la vacuna TAK-003, esta tuvo una efectividad inicial del 80.9% , con una efectividad del 95.4% para prevenir hospitalizaciones por Dengue, con variaciones de la efectividad entre serotipos (hasta 97.7% contra DENV-2, hasta no haber encontrado beneficio contra el serotipo DENV-4 [63.2% (IC 95% -64.6 a 91.8)] (3). Recientemente, Biswal et al. reportan un segundo cohorte a los 27 meses después desde la primera dosis de la vacuna, con un decaimiento en la efectividad de la vacuna hasta un 72.7% [IC 95% (67.1-77.3%)] a los 27 meses desde la primera dosis; 67% a los pacientes seronegativos al inicio del estudio y 89.2% contra Dengue que requiere hospitalización (4).
Este estudio aún continua en su fase 3, por tanto la determinación de los títulos de anticuerpos y su correlación con el desarrollo de Dengue Severo a mayor longevidad del estudio aún sigue pendiente de ser analizada. Pese a la heterogeneidad de los resultados de inmunidad a los serotipos, aún no se reportaron inconvenientes respecto a la seguridad de la vacuna (4).
Durante el 2021 Takeda planea hacer presentaciones reglamentarias en Argentina, Brasil, Colombia, Indonesia, Malasia, México, Sri Lanka y Tailandia, así como entregar un manuscrito del reporte del tercer año de seguimiento de la vacuna.
Conclusiones
La seguridad y efectividad de las vacunas contra el Dengue aún siguen siendo un motivo de controversia. El mecanismo por el cual una reinfección puede propiciar Dengue Severo es el de amplificación mediante anticuerpos, cascada inmunológica la cual puede verse desencadenada por niveles infra-neutralizantes de anticuerpos, por lo cual una vacuna que provoque niveles óptimos de anticuerpos es primordial.
Bibliografía
1. Dengue Guidelines for Treatment, Prevention and Control [Internet]. OMS. 2009 [cited 8 April 2021]. Available from: https://www.who.int/tdr/publications/documents/dengue-diagnosis.pdf
2. Villar L, Dayan G, Arredondo-García J, Rivera D, Cunha R, Deseda C et al. Efficacy of a Tetravalent Dengue Vaccine in Children in Latin America. New England Journal of Medicine. 2015;372(2):113-123.
3. Biswal S, Reynales H, Saez-Llorens X, Lopez P, Borja-Tabora C, Kosalaraksa P et al. Efficacy of a Tetravalent Dengue Vaccine in Healthy Children and Adolescents. New England Journal of Medicine. 2019;381(21):2009-2019.
4. López-Medina E, Biswal S, Saez-Llorens X, Borja-Tabora C, Bravo L, Sirivichayakul C et al. Efficacy of a Dengue Vaccine Candidate (TAK-003) in Healthy Children and Adolescents 2 Years after Vaccination. The Journal of Infectious Diseases. 2020.
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