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Nuevos tratamientos se están desarrollando para la terapia antiviral, entre ellos el inhibidor Mpro
Probablemente ninguna otra enfermedad en la historia de la medicina nos ha dado un dolor de cabeza como el COVID-19, nos hace reflejarnos en el lago de la ciencia mirando fijamente hacia el reflejo de nuestro conocimiento como se retuerce y deforma. Comenzamos con Hydroxicloroquina+Azitromicina para descubrir que el riesgo de arritmias hace contrapeso a los ¨beneficios¨ planteados inicialmente, después fuimos a Corticoides que los descartamos para posteriormente descubrir que en realidad (al menos) la Dexametasona disminuye la mortalidad en pacientes con ventilación mecánica; y el Remdesivir como el más prometedor fármaco de todos los que tenemos disponibles hasta el momento. La lista sigue con inmunoterapias como el Tozilizumab, Siltiximab, etc. Pero que tratamientos existen en la actualidad que realizen un mecanismo antiviral dirigido contra el Coronavirus? Primero tenemos que repasar la replicación del virus.
Genomia del SARS-CoV-2
Después de unirse al receptor ACE-2 del Neumocito II, el virus entra a la célula por un mecanismo parecido a la endocitosis, luego dentro del endosoma el genoma del coronavirus (que cosiste de alrededor de 3,000 nucleótidos), queda expuesto unas porciones del genoma viral que se llaman ORFs (Open Reading Frames),
se tratan de partes de lectura abierta del genoma, en este caso uno llamado ORF 1a/b, el cual al estar expuesto se traduce en dos cadenas proteicas largas por una RNA polimerasa virual y otras proteínas viruales involucradas en la traducción.
Estas dos cadenas proteicas vienen de 2/3 del genoma total del coronavirus, las cuales son precursoras de las proteínas no estructurales (NSP), estas proteínas no-estructurales conyevan una serie de mecanismos que terminan en la producción de RNA subgenómico que traducirá las proteínas estructurales S, M, E, N.
Por el momento, ese es el nombre de las moléculas, 11a y 11b, en Abril en la revista Science se publicó el trabajo de Dai et al. que explora la opción de un tratamiento antiviral dirigido a una proteasa M que solamente los portan los coronavirus, las cuales llamaron 1a y 11b.
La proteasa M ó Mpro (también llamada 3CL) es la encargada de que las dos cadenas grandes proteicas se dividan en proteínas no estructurales (16 NSP) y proteínas estructurales (E, M, S Y N). Esta proteína tiene cuatro subunidades que le permiten unirse a las cadenas precursoras y dividir los enlaces peptídicos para dar lugar a las proteínas finales del virus, estas son: S1, S1´, S2, S4.
se tratan de partes de lectura abierta del genoma, en este caso uno llamado ORF 1a/b, el cual al estar expuesto se traduce en dos cadenas proteicas largas por una RNA polimerasa virual y otras proteínas viruales involucradas en la traducción. Estas dos cadenas proteicas vienen de 2/3 del genoma total del coronavirus, las cuales son precursoras de las proteínas no estructurales (NSP), estas proteínas no-estructurales conyevan una serie de mecanismos que terminan en la producción de RNA subgenómico que traducirá las proteínas estructurales S, M, E, N.
11a y 11b
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| M proteasa ancla los decapeptidos traducidos desde los ORFs |
La proteasa M ó Mpro (también llamada 3CL) es la encargada de que las dos cadenas grandes proteicas se dividan en proteínas no estructurales (16 NSP) y proteínas estructurales (E, M, S Y N). Esta proteína tiene cuatro subunidades que le permiten unirse a las cadenas precursoras y dividir los enlaces peptídicos para dar lugar a las proteínas finales del virus, estas son: S1, S1´, S2, S4.
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| Mecanismo de acción de inhibidores de la Mpro |
Los autores crearon dos nuevos fármacos que se llaman 11a y 11b, ambos son potentes inhibidores de la Mpro, uniéndose por enlaces covalentes y por puentes de hidrógeno a las 4 subunidades de esa proteasa. El resultado es que el coronavirus entra a la célula, pero no puede comenzar a replicar su genoma, disminuyendo la carga viral, la respuesta inmunológica sistémica y local que son responsables de la clínica inflamatoria y sistémica.
El fármaco forma parte de un grupo solitario de fármacos que se dirigen contra un tipo específico de virus. De ambas moléculas el 11a parece ser el fármaco con mejor seguridad, aparentemente seguro por su perfil de farmacocinética y toxicidad presentado en dicho reporte, pero tiene aún un largo camino para ser validado.
El fármaco forma parte de un grupo solitario de fármacos que se dirigen contra un tipo específico de virus. De ambas moléculas el 11a parece ser el fármaco con mejor seguridad, aparentemente seguro por su perfil de farmacocinética y toxicidad presentado en dicho reporte, pero tiene aún un largo camino para ser validado.
Conclusiones.
Esto marca un avance en la comunidad científica sin precedentes durante la pandemia, empero aún no hay ensayos clínicos, por lo visto la noticia no hizo mucha resonancia en la comunidad internacional y nos queda esperar que el financiamiento a estudios de la calidad como este no pasen a segundo plano. Aún falta aprobación de su uso en humanos para comenzar su estudio en ensayos clínicos.
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Bibliografías.
- Dai W, Zhang B, Jiang X, Su H, Li J, Zhao Y et al. Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease. Science. Jun 2020. 368(6497), pp.1331-1335.
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