Tormenta de Citoquinas en el COVID 19

- Si te es de interés este artículo, por favor compartelo con tus amigos a quienes crees que les pueda interesar.


liberación de citocinas proinflamatorias en el coronavirus

La fisiopatología del coronavirus está basada en la tormenta de citoquinas (o citocinas) y la inmunología, que ocasiona cambios patológicos, lo cual hace complicado traducir esto al ámbito clínico.

Tener a un paciente con linfopenia y predominio neutrofílico no es un hallazgo normal en la práctica clínica y debe tratarse con mucha pesquisa. Un mito que ha llegado a Latino-América es que en el campo de la medicina la inmunología y las ciencias moleculares no son útiles en la práctica clínica, algo que ha sido refutado en el camino de encontrar una respuesta de las posibles terapias al enfrentar esta pandemia.

Quiero comenzar diciendo que un paciente sospechoso de COVID-19 que aún no ha presentado disnea o hipoxia, pero que presenta linfopenia en sus exámenes de laboratorio cercanamente al día 8 de enfermedad, es un mal pronóstico de enfermedad por lo cual debe hacernos recordar este síndrome en la práctica clínica y darle seguimiento al paciente con cautela. 

Tormenta de Citoquinas : Inmunología 

Entrada del virus, respuesta celular y citoquinas Primero para entender esta complicada patología debemos mirar sus pasos iniciales. El virus se une a una proteína llamada ACE-2 (Encima convertidora de angiotensina 2) en los neumocitos tipo II, esta acción es mediada por una proteasa llamada TMPRSS2.
Este proceso origina un endosoma, este endosoma no solo contiene proteínas y material viral, también lleva consigo material celular, entre los cuales tenemos un complejo de proteínas llamadas NLR3 (Receptor tipo nodo 3). Estas proteínas son complejos proteicos que reconoce el material viral que se está replicando dentro de la célula infectada. Al reconocer el material genético vírico (RNA subgenómico ó RNAg) en el citosol, el complejo cambia su conformación y se permite a ella misma modificar ciertas proteínas en la célula, principalmente la caspasa-1.

L
a manera en la que la célula activa sus genes y pide ayuda al sistema inmune es mediante la activación de un segundo mensajero: el factor nuclear κ- β (NF- κ-β ) Este factor esta siempre unido a otra proteína que lo llamamos factor inhibidor κ-β. La caspasa-1 por así decirlo, libera al NF-κ-β de su inhibidor, ahora este se va al núcleo y estimula los genes que necesita para sintetizar interleucinas. Otra función de la caspasa-1, es modificar las prointerleucinas desde su forma precursora (no activa) a forma activa. Las principales son IL-1β, IL-8, IL-18 e Interferones tipo 1 (alfa-beta), luego estas se liberan.

La IL-1 se une a su receptor e inicia una vía similar del NF - κ-β, que resulta en la liberación en las células dendríticas presentadoras de antígenos la liberación de más IL-1, IL-6 y la expresión de complejo mayor de histocompatibilidad tipo II en el endotelio vascular y de moléculas de adhesión, lo cual resulta en el reclutamiento de macrófagos y neutrófilos.

Inmunología: Síndrome de Activación Fagocitaria

Las células presentadoras de antígenos migran por el tejido linfático al nódulo linfático, donde se encuentran con Linfocitos T vírgenes, las APC presentan al receptor de los linfocitos (TCR) el antígeno, así se diferencian en linfocitos T citotóxicos. Las células natural killers se encargan de hacer apoptosis en los neutrófilos y macrófagos para aminorar la respuesta inflamatoria local.

 Los linfocitos T citotóxicos provocan apoptosis a los macrófagos y neutrófilos, pero también provocan esta apoptosis los natural killers, por lo cual se pierde la respuesta adaptativa hacia el epitelio pulmonar, sobreviniendo infiltrado de más macrófagos y neutrófilos, en respuesta se libera aún más interleucinas que reclutan neutrófilos y más macrófagos. El detalle es que los linfocitos T citotóxicos migran en cuestión de días de manera lenta al epitelio pulmonar, en este punto los neutrófilos han provocado fibrosis y engrosamiento del intersticio alveolar. 

Esto explica los niveles altos de neutrófilos que preceden (o nó) linfopenia de predominio neutrofílico, la disnea progresiva que aparece alrededor del 8vo día de enfermedad, la hipoxia, también explica por que se ve el patrón de vidrio esmerilado en las imágenes radiológicas. 


Las células de Langerhans en el sitio de la infección liberan IL-6, esta es la molécula que determina si un paciente evoluciona a una enfermedad de gravedad. Es una proteína de 186 aminoácidos que no es sintetizada en individuos sanos, su concentración sufre un cambio dramático que va desde 0-15 pg/ml hasta 10,000 pg/ml, por ende su liberación conlleva una respuesta inflamatoria dramática.

El efecto molecular directo en el COVID-19 no se ha dilucidado, pero si se conocen sus efectos sistémicos de aumento de la permeabilidad vascular que puede provocar hipovolemia y ortostatismo, inducción de fiebre y aumento de la síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado; estos efectos los comparte con la IL-1β y el TNF-a. Un efecto peculiar es el aumento de la hematopoyesis por la médula osea y de estimular los Linfocitos B su diferenciación en células plasmáticas. El efecto sistémico de las interleucinas es devastador y culmina en casos severos en falla multiorgánica.

En resumen, los linfocitos T citotóxicos se activan sin el otro brazo regulador CD4+. Esto resulta en un círculo vicioso de células citotóxicas que se encargan de eliminar a macrófagos y neutrófilos, lo cual provoca mayor liberación de citoquínas, así se reclutan aún más neutrófilos y macrófagos al sitio de infección, provocando daño al endotelio vascular, microhemorragias y piroptósis (necrosis y apoptósis). Además de esto, el estado de activación linfocitaria en el epitelio alveolar (cis) y el de permeabilidad vascular en el endotelio (trans) agrava este cuadro generando filtrado vascular, engrosamiento del intersticio.

Conclusiones

Con esto podemos explicar el resultado clínico con bases inmunológicas. Quiero concluir volviendo a recalcar que un paciente sospechoso de COVID-19 que aún no ha presentado disnea o hipoxia pero que presenta linfopenia en sus exámenes de laboratorio cercanamente al día 8 de enfermedad, es un mal pronóstico de enfermedad y debe hacernos recordar este síndrome, en la práctica darle seguimiento al paciente con cautela.

Si te gustan estas contribuciones y las encuentras útiles por favor, compártelo con tus amigos. Sígueme en mis redes sociales, se que vas a encontrar mucho contenido interesante. Cualquier duda que tengas estoy a un mensaje de tu disposición. ¡Muchas gracias por leer!.

Que no te engañen con falsa evidencia. No te pierdas el curso de medicina basada en evidencias. !Entra ya! !Te ayudará mucho!

Bibliografía: 

1-Chen IY, Moriyama M, Chang MF, Ichinohe T. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus  Viroporin 3a Activates the NLRP3 Inflammasome. Front Microbiol. 2019;10:50. Published 2019 Jan 29.
2-Jordan S, Choi J, Kim I, Wu G, Toyoda M, Shin B et al. Interleukin-6, A Cytokine Critical to Mediation of Inflammation, Autoimmunity and Allograft Rejection: Therapeutic Implications of IL-6 Receptor Blockade. Transplantation 2017;101: 32–44.
3-McGonagle D, Sharif K, O´Regan A, Bridgewood C. The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. Autoimmun Rev. 2020 Jun;19(6):102537
4-Soy, M., Keser, G., Atagündüz, P. et al. Cytokine storm in COVID-19: pathogenesis and overview of anti-inflammatory agents used in treatment. Clin Rheumatol 39, 2085–2094 (2020).

No hay comentarios