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| Autor de imagen: OsmoseIt CC-by-4.0 |
En la literatura se han acumulado muchos términos: síndrome inflamatorio multisistémico, enfermedad tipo-Kawasaki, síndrome tipo-Kawasaki, síndrome de hiperinflamación con compromiso multiorgánico, síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico (con o sin el sufijo ST de Temporalmente asociado al SARS-CoV-2 . Tantos términos reflejan la incertidumbre acerca de las variantes raras de una enfermedad. A continuación intentaremos aclararle.
Enfermedad de Kawasaki
La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis de vasos medianos, estos son las arterias musculares y penetrantes, principalmente las arterias coronarias del miocardio. En dicha vasculitis es característico el compromiso al miocardio y Aneurismas de las arterias coronarias. El origen fisiopatológico es incierto, se cree que es desencadenado por virus (influenza, rinovirus, enterovirus, adenovirus, boca virus, y coronavirus [HCoV-NH y HCoV-NL63]) pero su relación con el SARS-CoV-2 aún no se ha demostrado.
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| Criterios diagnósticos clásicos de enfermedad de Kawasaki. Autor de fotos: Dong Soo Kim. Licencia: Cc-by-2.0 |
La enfermedad de Kawasaki se observa principalmente en niños menores de 5 años, y su incidencia es rara fuera de países asiaticos. Cabe recalcar que se ha observado en todos los grupos de edad, aunque raramente fuera de la población pediátrica.
Aparte del cuadro clínico, está enfermedad se presenta con elevación de los marcadores de inflamación, arritmias, y es responsable del mayor porcentaje de mortalidad entre todas las vasculitis.
Aparte del cuadro clínico, está enfermedad se presenta con elevación de los marcadores de inflamación, arritmias, y es responsable del mayor porcentaje de mortalidad entre todas las vasculitis.
¿Kawasaki y COVID-19 se relacionan? No del todo
Desde mediados de mayo comenzaron a surgir varios reportes acerca de una nueva variante del COVID-19, una enfermedad tipo Kawasaki, en la cual se encontraron afectaciones mucocutaneas, linfadenopatías y alteraciones cardíacas en niños.
La principal confusión parte de la positividad de los pacientes a SARS-CoV-2 por PCR, por contacto epidemiológico ó por pruebas de antígeno/anticuerpo; en pacientes menores de 21 años, los cuales se presentan con exantema, inyección conjuntival bulbar bilateral, cambios en la mucosa, marcadores de inflamación multisistémica en presencia de afectación miocárdica (péptido naiturético-B y troponinas elevadas, lo cual elevaría el diagnóstico a enfermedad de Kawasaki clásica. También se han reportado casos de shock tóxico en pacientes con COVID-19.
¿Entonces en realidad el nuevo coronavirus desencadena Kawasaki?
Primero revisemos la evidencia tanto en USA y Europa, como en Asia donde la enfermedad de Kawasaki es mucho más común.
En Japón donde la incidencia de este desorden es mayor que en cualquier otro país, se encuestó a miembros de la Sociedad Japonesa para la Enfermedad de Kawasaki. En solamente 2 días, 31 instituciones médicas en 17 prefecturas respondieron a la encuesta, y reportaron que la incidencia de la enfermedad de Kawasaki era igual o menor respecto al año pasado, y no hubieron reportes de pacientes con enfermedad severa o enfermedad tipo Kawasaki Severa.
Partiendo de esta aseveración, podemos plantear que la hipótesis de que el SARS-CoV-2 desencadena Kawasaki no es correcta, al menos que exista un componente epigenético que afecte a poblaciones de occidente y no a las del oriente de Asia.
Dado que este síndrome como la enfermedad de Kawasaki son raros, nuestra principal fuente de evidencia viene a raíz de estudios epidemiológicos de cohorte y series de casos publicados recientemente:
Serie de casos en Inglaterra:
Incluyó 8 pacientes con shock, altos niveles de marcadores de inflamación y diferentes grados de compromiso cardiologico. 6 de los 8 fueron de origen Afro-Caribeño. Su presentacion clinica fue similar: Fiebre, Rash, Conjuntivitis, edema periférico, dolor en las extremidades y sintomatología gastrointestinal. La mayoría de los pacientes no experimentaron compromiso respiratorio, lo cual no concuerda con lo típicamente observado en COVID-19.Serie de casos en Italia:
Incluyó 10 pacientes, de los cuales 8 fueron positivos para SARS-CoV-2 en pruebas de hisopado o por serología, media de edad 7.5 años. Compromiso del miocardio y síndrome de activación de macrófagos fueron comunes en este cohorte. Aunque los pacientes cumplieron con los criterios para típico y atípico Kawasaki, sus parámetros clínicos y bioquímicos diferían de los estudios de cohorte de esta entidad en años previos, por lo cual le dieron el nombre a esta entidad de enfermedad tipo Kawasaki.Serie de casos en Estados Unidos.
El mes previo se publicaron 2 estudios de cohorte en la revista NEJM, uno realizado en el estado de Nueva York y el otro omitiendo los casos ya tomados para el estudio de Nueva York.
En Nueva York se definieron criterios interinos ante el surgimiento de esta variante de la enfermedad, para así poder interpretar los hallazgos de un enfoque desarraigado al que se tratara de una variante de Kawasaki desencadenada por el virus, y mas centrada como la SIM-P (Síndrome Inflamatorio Multisistémico Pediátrico) Se reportaron 191 casos potenciales, 95 casos de MIS-C confirmados, donde se encontró niveles elevados de proteína ¨C¨ reactiva , dímero-D y troponinas en 100%, 91% y 71% de los pacientes respectivamente, 62% requirieron soporte vasopresor, 53% tuvieron evidencia de miocarditis, con un 80% de admisión a UCI (Unidad de Cuidados Intensivos), con una media intrahospitalaria de 6 días y una mortalidad de 2%.
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| Criterios para definir un caso usados en estudios de cohorte en Estados Unidos. Nótese que el área de compromiso miocárdico engloba la sintomatología de Kawasaki y no es exclusiva para el diagnóstico de SIM-P. |
El otro estudio abarcó a 185 pacientes en 26 estados, con una media de edad de 8.6 años, los más frecuentemente afectados fueron del sexo masculino (63%), la mayoría previamente sanos, con afectaciones cardiovasculares, mucocutáneas, hematológicas y respiratorias. Fueron admitidos 148 pacientes a UCI, con afectaciones miocárdicas y aneurísmas coronarios. Los pacientes fueron tratados con inmunoterapia: Inmunoglobulina, corticoides, Inhibidores de IL-6 ó 1RA.
Los autores concluyeron que el emergente síndrome inflamatorio multisistémico en niños positivos de COVID-19, se presenta por afectaciones dermatológicas, cutáneas, gastrointestinales asociadas a disfunción miocárdica, y es potencialmente mortal. El caso se definió como COVID-19 severo, con datos de afectación miocárdica y datos de laboratorio subjetivos de inflamación sistémica.
En general, el aspecto clínico de este síndrome se está empezando a esclarecer: Ocurre 2 a 4 semanas después de una infección por SARS-CoV-2, es poco común (2 en cada 100,000 personas <21 años de edad) comparado con la incidencia de COVID-19 en ese mismo grupo de edad durante el mismo periodo (322 por cada 100,000 personas menores de 21 años), ocurre principalmente en poblaciones de raza afroamericana, de habla hispana, o personas del Sur de Asia; y la media de edad está por encima de los 5 años.
La patogenia sigue siendo una incertidumbre
No se ha definido el origen ni la fisiopatología de este síndrome. El análisis inmuno-patológico es hipotético.
En la revista nature reviews inmunology (Anne Rowley, 2020) plantea que una posible explicación es el bloqueo de la liberación de interferones tipo I y II, con el potencial instauración de la tormenta de citoquinas en pacientes con respuestas inmune que no puede controlar la replicación viral, o en aquellos con una carga viral grande.
La línea de tiempo de la liberación de interferones puede variar dependiendo de la carga viral y variancias genéticas del huésped. Cuando la carga viral es alta o el huesped tiene una respuesta contra el virus retardada, la replicación viral puede bloquear la liberación de interferones, lo cual resulta en tormenta de citoquinas antes que las respuestas adaptativas despejen el virus.
Como discutimos previamente, la disregulación entre los brazos de la inmunidad adaptativa linfocitaria, favoreciendo la respuesta por CD8+, combinado con el círculo vicioso de fagocitosis-apoptosis-reclutamiento-fagocitosis, ocasiona fibrosis, microhemorragias, prioptósis y remodelación intersticial.
En esta enfermedad, se puede decir que la linfopenia (descrita como factor de alarma de severidad) indica infiltración leucocitaria a los tejidos periféricos, especialmente al endotelio miocárdico, ocasionado por las interleucinas 1, 6, TNF-alfa, factores de migración leucocitaria como el VEGF, dipeptidasas, metaloproteinasas, etc; lo cual resulta en la clínica y fallo multiorgánico.
Se necesitan más estudios para corroborar cualquier teoría, aunque se dificulta dado la rareza del SIM-P.
Tratamiento del SIM-P en la literatura
El tratamiento del SIM-P es basado en inmunomoduladores y soporte vital. Primero se estabiliza al paciente y se administra antibióticos en sospecha de coinfección. En caso de requerir ventilación mecánica se debe postular niveles de flujo bajo en circuitos cerrados.Los siguientes son fármacos inmunomoduladores
IgG (Priorizar a mayor brevedad desde el diagnóstico)
Administrar IV a 2g/kg (Se puede dividir en dos dosis separadas). En pacientes con obesidad, se debe dar el 20% menos de la dosis para evitar daño renal agudo.
Dexametasona
Corticoide sintético, se ha demostrado por ensayos clínicos que la Dexametasona reduce la mortalidad de pacientes con respiración mecánica invasiva, pero aún faltan estudios orientados en MIS-P para determinar eficacia en pacientes no intubados.
- Dosificación:
Administrar 0.08 a 0.3 mg/kg/día IV-V.O-IM dividido cada 6 ó 12 hrs.
Tocilizumab
Anticuerpo monoclonal que se une al receptor de IL-6. Aprobado para tratar la artritis reumatoide juvenil (ARJ) poli-articular y la forma sistémica de la artritis idiopática juvenil (AIJ) en niños.
Datos epidemiológicos han validado el beneficio del Tocilizumab para evitar el ingreso a UCI o reducir días de estancia, pero estudios en población pediátrica aún son requeridos.
- Dosificación:
Pacientes mayores de 2 años, peso >30kg dar 12mg/kg/IV dosis única.
Pacientes mayores de 2 años, peso <30kg dar 8 mg/kg/IV dosis única.
No exceder 800mg/dosis.
Agentes Anti-IL-1
Anakinra: Antagonista del receptor de IL-1, previamente usado para tratar artritis reumatoide. Ensayos clínicos con anakinra han revelado resultados prometedores con altas dosis en pacientes con SIM-P y , pero se debe usarse con precaución en caso de CCL <30ml/min/1.73m2.
- Dosificación:
IV: 5mg/kg/bid.
Conclusión y discusión
En conclusión con el conocimiento hasta ahora, podemos decir que esta variante de la nueva enfermedad es parecido, pero no está relacionado al Kawasaki, ya que el síndrome inflamatorio multisistémico no cumple siempre con los criterios de Kawasaki tanto clásicos y atípicos: los pacientes son mayores de 5 años (en Kawasaki más común en menores de 5 años), el síndrome ocurre semanas posterior a la exposición, y la incidencia en áreas de alta incidencia de Kawasaki (Japón, China) no ha variado pese a estar afectadas por el COVID-19.
Existe mucha controversia acerca de la terminología usada en este síndrome, pero se debe quedar claro que la enfermedad por Kawasaki y el SIM-C son dos enfermedades distintas. Empero, el reconocimiento de esta enfermedad debe ser con una sospecha clínica minuciosa y debe educársele a los padres en el reconocimiento de este síndrome ya que como mencionamos puede aparecer hasta semanas posterior a la exposición al coronavirus.
El manejo debe ser como siempre integral, aplicando inmunomoduladores y estableciendo parámetros de seguridad en cada caso.
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