Es sorprendente la cantidad de personas que hoy en día padecen de diabetes en todo el mundo.
Las complicaciones de la diabetes son muy conocidas, diagnosticadas día a día por personal de salud alrededor del mundo, su prevalencia e impacto nos obliga a conocer al pie de la letra las guías otorgadas anualmente por el ADA, y pese a su amplia fisiopatología y correlación con otras entidades existen aún muchas limitantes a la hora de la práctica clínica.
Por ejemplo, los pacientes diabéticos exhiben un riesgo 2 veces mayor de desarrollar insuficiencia que la población no diabética, esto es de vital importancia dado que se ha observado este riesgo aumenta en función de tiempo cuando se maneja la diabetes con insulina.
Ya que este riesgo de padecer de insuficiencia cardíaca persiste aún en pacientes con un control glicémico adecuado inclusive a largo plazo, nos preguntamos ¿por qué?
¿Tendrá la insulina algún efecto cardiotóxico de algún tipo que este causando este fenómeno?
Esto conllevó la comunidad científica a hipotetizar que la insuficiencia cardíaca en estados de resistencia a la insulina, es de hecho causada por la fisiopatología de la cardiopatía diabética junto a los agentes terapéuticos hipoglicemiantes, es decir, este riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca se ve agravado por las terapias actuales de la diabetes.
A continuación presentaré un análisis de los estudios mas importantes en la última década dedicados a dilucidar esta patología.
Esto es primordial para propiciar cantidades adecuadas de ATP ante la demanda energética del ciclo cardíaco y el estiramiento del miocito con la precarga. En caso de no contar con suficiente ATP a corto plazo el cardiomiocito sufrirá un estado estrés oxidativo, su metabolismo demandará glucosa, y la contracción de las cadenas de miosina se verá afectada.
A largo plazo y en presencia de este fenómeno de manera repetitiva en cada latido la fibra miocárdica se reorganizará (inicialmente como hipertrofia, posteriormente con rasgos inflamatorios) y el ventrículo izquierdo sufrirá un remodelado de la organización de sus fibras.
Se obtuvo observaciones de histoquímica de estudios tanto en animales como en humanos, dichos estudios hablan sobre la activación de la vía intracelular del receptor de insulina, especialmente en las proteínas IRS-1 pero no IRS-2, y (especialmente) de Akt1 pero no Akt2, lo característico de esta respuesta en corazones con insuficiencia cardíaca es que la vía está sobre-expresada pero el transportador GLUT-4 no se transloca a la membrana.
Ante la activación del receptor de insulina en el cardiomiocito este proceso se exacerbaría, y llevaría a un círculo vicioso que perpetúa el estado de sobre-activación de la vía IRS-1 y AKT-1.
El miocito responde a este fenómeno aumentando la toma de ácidos grasos y consecuentemente su metabolismo oxidativo. El hallazgo más fenomenal de estos estudios ha sido que han encontrado a las mitocondrias de miocardios insuficientes torcidas y dañadas (como espaguetis) y de tamaño aumentado, lo que significa que en su matriz hay acumulación de especies reactivas de oxígeno.
Dado que la bomba de protones se encuentra en la membrana interna un cambio de morfología de la mitocondria lleva a una desregulación del mecanismo de generación de ATP por la cadena respiratoria, resultando así en la acumulación de ADP (sin producción de ATP) (J Signal Transduct. 2012). También existe un mayor consumo de oxígeno y acumulación de especies reactivas de oxígeno (evidenciadas por la aumentada concentración de superóxido dismutasa en el músculo cardíaco de corazones insuficientes) (Peterson et al. Circulation. 2004).
Todos estos fenómenos son ciertos en modelos animales (Shimizu et al., 2010)(Tsuzima et al, 2018) (Riehle et al., 2020) y se ha confirmado en biopsias de ventrículos izquierdos de humanos (Riehle et al., 2020)
Necesitamos terapias euglicemiantes que no aumenten este riesgo que los pacientes diabéticos que intrínsecamente presentan por la mutación de la proteína AKT-1 y IRS-1. No debemos tomar a la ligera el uso de insulina y debemos individualizar el riesgo de desarrollo de insuficiencia cardíaca. Una alternativa prometedora son los inhibidores SGLT-2 que discutiremos en mas detalle en otro artículo.
1. Kenny, H., & Abel, E. (2019). Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation Research, 124(1), 121-141. https://doi.org/10.1161/circresaha.118.311371
2. Quan, Y., Xin, Y., Tian, G., Zhou, J., & Liu, X. (2020). Mitochondrial ROS-Modulated mtDNA: A Potential Target for Cardiac Aging. Oxidative Medicine And Cellular Longevity, 2020, 1-11. https://doi.org/10.1155/2020/9423593
3. Riehle, C., Weatherford, E., Wende, A., Jaishy, B., Seei, A., & McCarty, N. et al. (2020). Insulin receptor substrates differentially exacerbate insulin-mediated left ventricular remodeling. JCI Insight, 5(6). https://doi.org/10.1172/jci.insight.134920
4. Shimizu, I., Minamino, T., Toko, H., Okada, S., Ikeda, H., & Yasuda, N. et al. (2010). Excessive cardiac insulin signaling exacerbates systolic dysfunction induced by pressure overload in rodents. Journal Of Clinical Investigation, 120(5), 1506-1514. https://doi.org/10.1172/jci40096
5. Tsushima, K., Bugger, H., Wende, A., Soto, J., Jenson, G., & Tor, A. et al. (2018). Mitochondrial Reactive Oxygen Species in Lipotoxic Hearts Induce Post-Translational Modifications of AKAP121, DRP1, and OPA1 That Promote Mitochondrial Fission. Circulation Research, 122(1), 58-73. https://doi.org/10.1161/circresaha.117.311307
6. Werner, C., Doens, T., & Schwarzer, M. (2015). The Scientist's Guide to Cardiac Metabolism (1st ed., pp. 39-55). Academic Press.
Las complicaciones de la diabetes son muy conocidas, diagnosticadas día a día por personal de salud alrededor del mundo, su prevalencia e impacto nos obliga a conocer al pie de la letra las guías otorgadas anualmente por el ADA, y pese a su amplia fisiopatología y correlación con otras entidades existen aún muchas limitantes a la hora de la práctica clínica.
Por ejemplo, los pacientes diabéticos exhiben un riesgo 2 veces mayor de desarrollar insuficiencia que la población no diabética, esto es de vital importancia dado que se ha observado este riesgo aumenta en función de tiempo cuando se maneja la diabetes con insulina.
Ya que este riesgo de padecer de insuficiencia cardíaca persiste aún en pacientes con un control glicémico adecuado inclusive a largo plazo, nos preguntamos ¿por qué?
¿Tendrá la insulina algún efecto cardiotóxico de algún tipo que este causando este fenómeno?
Esto conllevó la comunidad científica a hipotetizar que la insuficiencia cardíaca en estados de resistencia a la insulina, es de hecho causada por la fisiopatología de la cardiopatía diabética junto a los agentes terapéuticos hipoglicemiantes, es decir, este riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca se ve agravado por las terapias actuales de la diabetes.A continuación presentaré un análisis de los estudios mas importantes en la última década dedicados a dilucidar esta patología.
Hablemos de moléculas, diabetes e insuficiencia cardíaca....
En condiciones normales la fuente principal de energía del corazón adulto son los ácidos grasos, utilizados mediante el metabolismo oxidativo. La bomba de protones mantiene un gradiente químico propiciando el influjo protones dentro de la mitocondria y manteniendo la generación de ATP a partir de ADP, FADH2 y NADH+, a la misma vez que mantiene un equilibrio oxidativo con el superóxido dismutasa mitocondrial y el consumo moderado de oxígeno por el cardiomiocito.Esto es primordial para propiciar cantidades adecuadas de ATP ante la demanda energética del ciclo cardíaco y el estiramiento del miocito con la precarga. En caso de no contar con suficiente ATP a corto plazo el cardiomiocito sufrirá un estado estrés oxidativo, su metabolismo demandará glucosa, y la contracción de las cadenas de miosina se verá afectada.
A largo plazo y en presencia de este fenómeno de manera repetitiva en cada latido la fibra miocárdica se reorganizará (inicialmente como hipertrofia, posteriormente con rasgos inflamatorios) y el ventrículo izquierdo sufrirá un remodelado de la organización de sus fibras.
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Metabolismo normal en el cardiomiocito. La principal fuente de energía son los ácidos grasos, estos son transportados al interior del cardiomiocito por medio de la CD36 (translocasa de ácidos grasos), luego los ácidos grasos de cadena larga son transportados a la mitocondria por el sistema carnitina (ausente en ilustración) para su beta-oxidación generando los sustratos NADH y FADH2 necesarios para la activación de las subunidades I y III de la cadena respiratoria y por ende la generación de ATP. Es imprescindible recordar que en menor medida el cardiomiocito ocupa glucosa como medio de energía siendo esta convertida a piruvato, acetil-coenzima-A y entrando en el ciclo de Krebs posteriormente. El hecho que la insulina incremente la captación de glucosa conlleva a la saturación de sustratos a nivel mitocondrial y aumento del consumo de oxígeno. Observece el ¨baile energético mitocondrial¨ que es necesario para la activación adecuada de las cadenas de miocina. MCT: Transportador de Monocarboxilato. ANT: Translocador de nucleótidos de adenina. CK: Creatin quinasa. PCr: FosforilCreatina. DANC: Baile de respiración mitocondrial de ATP. |
Ante la activación del receptor de insulina en el cardiomiocito este proceso se exacerbaría, y llevaría a un círculo vicioso que perpetúa el estado de sobre-activación de la vía IRS-1 y AKT-1.
El miocito responde a este fenómeno aumentando la toma de ácidos grasos y consecuentemente su metabolismo oxidativo. El hallazgo más fenomenal de estos estudios ha sido que han encontrado a las mitocondrias de miocardios insuficientes torcidas y dañadas (como espaguetis) y de tamaño aumentado, lo que significa que en su matriz hay acumulación de especies reactivas de oxígeno.
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| La resistencia a la insulina está mediado por la sobre-estimulación de la vía intracelular del receptor de insulina pero sin la translocación del transportador GLUT-4 a la membrana. Como hemos mencionado previamente, esta sobre-expresión es característica de las moléculas IRS-1 y AKT-1. Probablemente estas moléculas se asocian con inhibición del GMPc el cual es cardioprotector. IRS-1: Sustrato 1 del receptor de insulina. AKT-1: RAC-alfa serina/treonima-protein-quinasa. GLUT-4: Transportador de Glucosa-4. GMPc: Guanosín monofosfato cíclico. |
Todos estos fenómenos son ciertos en modelos animales (Shimizu et al., 2010)(Tsuzima et al, 2018) (Riehle et al., 2020) y se ha confirmado en biopsias de ventrículos izquierdos de humanos (Riehle et al., 2020)
En conclusión:
Bibliografía
1. Kenny, H., & Abel, E. (2019). Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation Research, 124(1), 121-141. https://doi.org/10.1161/circresaha.118.311371
2. Quan, Y., Xin, Y., Tian, G., Zhou, J., & Liu, X. (2020). Mitochondrial ROS-Modulated mtDNA: A Potential Target for Cardiac Aging. Oxidative Medicine And Cellular Longevity, 2020, 1-11. https://doi.org/10.1155/2020/9423593
3. Riehle, C., Weatherford, E., Wende, A., Jaishy, B., Seei, A., & McCarty, N. et al. (2020). Insulin receptor substrates differentially exacerbate insulin-mediated left ventricular remodeling. JCI Insight, 5(6). https://doi.org/10.1172/jci.insight.134920
4. Shimizu, I., Minamino, T., Toko, H., Okada, S., Ikeda, H., & Yasuda, N. et al. (2010). Excessive cardiac insulin signaling exacerbates systolic dysfunction induced by pressure overload in rodents. Journal Of Clinical Investigation, 120(5), 1506-1514. https://doi.org/10.1172/jci40096
5. Tsushima, K., Bugger, H., Wende, A., Soto, J., Jenson, G., & Tor, A. et al. (2018). Mitochondrial Reactive Oxygen Species in Lipotoxic Hearts Induce Post-Translational Modifications of AKAP121, DRP1, and OPA1 That Promote Mitochondrial Fission. Circulation Research, 122(1), 58-73. https://doi.org/10.1161/circresaha.117.311307
6. Werner, C., Doens, T., & Schwarzer, M. (2015). The Scientist's Guide to Cardiac Metabolism (1st ed., pp. 39-55). Academic Press.
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